威立雅Sievers分析儀
清潔驗證的在線TOC方法：應用PAT原理，增強自動化程度、真正質量控制且降低成本
檢測樣品：制藥用水
檢測項目：TOC
方案概述：由于復雜性提高及成本限制，越來越多的藥品生產商為其系統和工藝配備自動化。。雖然CIP系統自動化將導致資金成本的提高，但運行成本可顯著下降。除了日常系統功能，諸如為玻璃清洗機上樣或從控制點啟動系統運行，CIP系統可應用到工藝流程中的某些點，消除手動操作行為的風險。
Sievers*500 RL在線TOC分析儀用于在線清潔驗證
由于復雜性提高及成本限制，越來越多的藥品生產商為其系統和工藝配備自動化。例如，如果由于設備配置、產品或清洗劑的應用，需要復雜的清洗程序，則要求相對耐用的自動系統，以確保去除潛在的污染。就地清洗（Clean-in-place，CIP）和離線清洗（Clean-out-place，COP）系統比手動清洗，顯示出更高的可靠性和一致性，并為減少人為錯誤提供保證。雖然CIP系統自動化將導致資金成本的提高，但運行成本可顯著下降。除了日常系統功能，諸如為玻璃清洗機上樣或從控制點啟動系統運行，CIP系統可應用到工藝流程中的某些點，消除手動操作行為的風險。本應用文獻提供通用的指導，如何使用Sievers 500 RL在線TOC分析儀，監控經過自動CIP工藝的最后注射用水（WFI）或純化水（PW）步驟。
自動CIP工藝概述
一般來說，制藥工藝設備、管道、接頭、玻璃器皿和備件的所有自動清洗順序遵循的工藝流程，從最后的漂洗步驟抽取樣品，并按照經驗證的分析方法進行分析。該步驟通常包括TOC、電導率和pH。如果它們也需要通過公司的正規驗證過程的話，則其他試驗，如細菌內毒素或微生物限度，也會需要。在最后漂洗步驟之后，應對設備進行有記錄的目視觀察以確保設備是清潔的。從低成本且高效可靠的工藝設備清洗，到提高產品質量，CIP技術對于生產設備具有顯著的優勢。CIP系統可包括當前循環和再循環步驟，以便降低運行和廢水成本1。
純化水預漂洗和排放
純化水預漂洗和排放是生物或活性制藥成分（API）生產設備自動清洗工藝的第一步驟。第一步驟主要去除設備表面上存在的大量污染物或痕量物質。當與設備表面接觸之后，通常將漂洗溶液送到排放口，而不是再循環，以防止CIP系統的污染。鑒于此階段的目的是去除設備表面的大量殘留和任何痕量物質，在這個階段，取樣測定TOC、pH或電導率，沒有價值。
純化水清洗劑的清洗和排放
這個步驟，使用酸性或堿性清洗劑清洗工藝設備。此清洗步驟用于去除此前純化水（PW）預漂洗時沒有清除的物質。此步驟可能在工藝設備表面和相關管道遺留痕量的清洗劑殘留。在工藝過程的這一點，如果存在清洗劑，電導率將急劇上升。然后通過停止CIP裝置的供應，并讓待清洗設備達到合適的操作規格，再次沖洗，然后排放。此步驟再循環，也并不少見。
純化水后漂洗和排放
清洗劑清洗之后，使用PW來漂洗設備表面，去除清洗劑的痕量殘留以及任何潛在的殘留產品或物質。漂洗溶液通常送到排水口，而不進行再循環，以防止CIP系統的污染。PW漂洗液沖洗系統和設備之后，TOC和電導率水平應較低。還是很少在本步驟之后測量TOC、PH或電導率，因為預計PW或WFI仍然含有殘留的清洗劑和其他殘留產品。
注射用水漂洗、再循環、測量和排放
末段的WFI漂洗，包括泵送WFI到CIP漂洗罐及相關管道，然后到達設備末端。如果可行，該溶液通常進行再循環以監控電導率和TOC水平。此工序的最后WFI步驟漂洗用于生產環節的相關管道和設備。此步驟適合監控TOC和電導率，二者都可以通過Sievers 500 RL在線TOC分析儀進行測量。任何痕量的清洗劑殘留將通過該分析儀的TOC和電導率測量進行指示。為了釋放設備用于以后的工藝過程，必須符合所有的驗證運行參數，而且TOC和電導率結果必須在公司規定的容許值或合格標準［即TOC<1 ppm（mg/L），電導率<10µs/cm］之下。
PAT應用：用于清潔驗證2的在線TOC分析
為減少與清潔驗證相關的停機時間，應用過程分析技術（Process Analytical Technology，PAT）3，各公司將Sievers 500 RL在線TOC分析儀放置在CIP回流管道，監控清洗過程的最后步驟，以確保系統的清潔，并且實時放行設備。如何應用Sievers 500 RL在線TOC分析儀獲得高質量水平及成本節約？與其他清潔或沖洗周期相比，通常WFI漂洗循環非常快速，只持續很短的時間，取決于某些運行參數。同時，某些末段的漂洗循環連續地排放，直到達到一定水平的電導率或體積，因此急劇增大WFI水生產和廢水處理的成本。這些局限促使各公司在驗證的時段內對其末段WFI漂洗進行再循環，使得TOC分析儀可進行取樣，并向PLC/SCADA系統反饋數據。大多數CIP系統配有CIP供液和回流泵，只需要最小水量在整個系統提供正吸，從而為再循環和準備進行的適當分析（例如TOC、電導率、流量、pH、溫度）提供機會。自動化是在線TOC分析的另一要素。在制藥行業有周知的案例，在其中可自定義PLC或SCADA控制命令，可從幾分鐘到幾個小時在任何位置保持再循環。有時藥品制造廠商利用自動化水平連續地再循環，并在獲得一定水平的電導率、pH或流量后進行保持，以便讓儀器進行適當的取樣。一旦樣品分析后，即可確認再循環步驟，及完成以后的步驟。更高的自動化已經內置在Sievers 500 RL的設計中，并讓儀器與PLC或SCADA系統進行通訊。當WFI回流到CIP平臺進行TOC和電導率測量時，TOC分析儀開始分析。
Sievers 500 RL分析儀置于待機模式，直到最后的WFI步驟，這時被激活以監控水的狀態。在監測過程中，TOC分析儀繼續與PLC或SCADA系統通訊，提供實時結果。在這一點上，TOC和電導率分析在整個漂洗步驟中一直進行，直到系統排水前的適當時間。一旦進行測量而且TOC、電導率、流量或時間參數符合漂洗循環的要求，PLC或SCADA系統然后指示TOC分析儀返回待機模式。當符合驗證的合格標準后，設備可釋放，并在設備的使用記錄中正確記載?，F在設備已經清洗并且核準使用，消除了樣品污染的機會以及由于“等待實驗室結果”狀態造成的設備停機。
鼓勵對清洗過程、清洗劑和合格限值全面了解，以確保不會出現由再循環步驟導致的產品或清洗劑殘留。4
并非所有的在線TOC分析儀均相同
雖然清潔驗證從實驗室TOC分析轉到在線TOC分析的概念不是革命性的，但直到不久前，實際用于實施該變化的可用TOC方法都特別難于實施而且很少成功。即使某些TOC分析儀指示可直接測量TOC并通過了系統適用性5，但這些聲明與當前的實驗室TOC方法并沒有關聯性。此外，直接電導率或差示直接電導率TOC方法，當溶液電導率高時（如含氫氧化鈉、清洗劑、氯仿等），容易受到干擾。由于專業的Sievers膜電導技術，Sievers 500 RL的在線TOC方法與清潔驗證中當前使用的實驗室方法一樣好用、可靠和準確。
參考資料
1.就地清洗（CIP）指南，A Guide to Clean In Place(CIP).。由A&B Process Systems提供的。
2.在Sievers清潔驗證支持包中提供在線TOC清潔驗證文件。
3.FDA，工業PAT指南—創新制藥開發、制造和質量保證的框架，Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Quality Assurance。
4.LeBlanc,Destin.單獨使用漂洗樣品的更多內容：清潔驗證技術，清洗備忘錄（2006年4月），More on Using Rinse Sampling Alone:Cleaning Validation Technologies,Cleaning Memo.(2006,April)。
5.Godec,Richard.在線TOC性能的科學比較（2006年1月），Science-Based On-Line TOC Performance Comparison.(2006,January)。
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